Hemofili ve von Willebrand Hastalığında Tanı ve Tedavi

Türkiz Gürsel, Kaan Kavaklı, Gülten Aktuğlu, inci Yıldız, Sabri Kemahlı, Ömer Devecioğlu, Yurdanur Kılınç

(Türk Hematoloji Demeği, Hemofili Alt Komitesi 1997 - 1999 Dönemi)

ERKİM İlaç

Hemofili A ( Faktör VIII eksikliği) ve Hemofili B (Faktör IX eksikliği) X kromozomuna bağlı resesif geçişli kalıtsal hastalıklardır. Hemofilinin görülme sıklığı (A ve B birlikte) milyonda 80-110 arasında değişir. Buna göre ülkemizde 5000-7000 arasında hemofili hastasının olması beklenmektedir. Ancak 1500 dolayında bildirilmiş olgu bulunmaktadır. Ciddi travma veya cerrahi girişim geçirmemiş hafif hemofiliklerin tanı almamış olma olasılıkları yüksektir. Ağır hemofiliklerin prevelansı milyonda 40 dolayındadır.

 Hemofili A ve B'nin klinik belirtileri benzer olup kanama semptomlarının şiddeti faktör eksikliğinin derecesine göre hafiften ağıra kadar değişir.

Tablo l. Hemofili'de klinik sınıflandırma

Kanamaların şiddetim vücudun yapısal özellikleri ve fizik kondisyon da önemli oranda etkiler. Hastalık erken çocukluk çağında oral kanamalarla kendini belli eder, daha sonra diz, ayak bileği ve dirsek eklemleri başta olmak üzere eklem boşluklarına tekrarlayan kanamalar olur. Uygun tedavi almayan hastalarda tekrarlayan kanamalar sinovit denen kronik enflamasyona, kıkırdak ve kemik yıkımına, deformitelere ve fonksiyon kaybına neden olur. Eklem kanamalarından başka kas içinde, gastrointestinal, üriner ve santral sinir sistemlerinde ve solid organlarda da kanamalar görülebilir. Travmalarda ve cerrahi girişimlerden saatler veya günler sonra ortaya çıkan gecikmiş kanamalar hemofili için tipiktir; bunları kontrol etmek de son derece güçtür.

Von Willebrand Hastalığı (vWh) ise otozomal geçişli olup yalnız erkeklerde görülen hemofilinin aksine her iki cinste de görülmektedir. Genetik, klinik ve laboratuar yönünden son derece heterojen olan bu hastalık, von Willebrand Faktöründeki (vWf) kantitatif veya kalitatif bozukluk sonucu ortaya çıkar. Hastalığın 3 tipi vardır:

Tip l vWh, vWf'in kısmi eksikliğine bağlı olup tüm hastaların % 70' ini oluşturur; çoğunlukla otozomal dominant geçer; klinik olarak hafif ve orta şiddette mukozal yüzeylerde kanama eğilimi ile karakterizedir. Epistaksis ve menoraji tipiktir.

Tip 2, vWf’in yapısal ve fonksiyonel bozukluklarına bağlı heterojen bir gruptur. vWf ün multimer dağılımına ve vWf deki fonksiyon kaybına göre farklılık gösteren 4 alt tipi vardır: Hemostatik etkinliği en fazla olan yüksek moleküler ağırlıklı multimerler (YMAMM) Tip 2A'da ve 2B'de eksik, 2M ve 2N'de normaldir. Moleküllerin primer hemostaz için gerekli olan GPİb'ye bağlanma fonksiyonu 2A ve 2M'de azalmış, 2B'de artmış, 2N'de ise normaldir. Tip 2N,vWfün FVIII bağlama bölgesinde eksiklik sonucu ortaya çıkar ve otozomal resesif geçer; klinik olarak klasik hemofili belirtisi verir.

Tip 3 (ağır tip) ise vWfün tam eksikligine bağlı olup otozomal resesif geçer; homozigotlarda veya birleşik heterozigotlarda ağır kanama eğilimi vardır. Kanama zamanı uzaması tipiktir.

Hemofilideki derin doku kanamalannm aksine vWh'da kanama deri ve mukozal yüzeylerden olur. Kanamaların tipi ve şiddeti alttaki moleküler bozukluğun tipine göre hafiften ağıra kadar değişir. En sık görülen semptomlar çocukluk çağında başlayıp genellikle adölesanstan sonra azalan veya kaybolan burun kanamaları, derinin ufak travmalarla çabucak çürümesi, dişeti ve tonsil kanamaları ile kadınlarda menoraji ve post-partum kanamalardır. Hemofiliye benzer eklem ve kas içi kanamaları ile ölümcül olabilen ağır mukozal kanamalar Tip 3 vWf (Ağır tip vWh) da görülür.

Hemofilinin ve Von Willebrand hastalığının tanısında, dikkatli bir öykü ile güvenilir bir laboratuvarda yapılacak bir seri laboratuvar testlerine gereksinim vardır. Hastanın kendisi ve aile bireylerinde kanama semptomlarmın varlığı, şiddeti ve tipi ile hastalığın genetik geçiş şeklinin belirlenmesin! sağlayacak iyi bir aile öyküsü ve dikkatli fizik inceleme tanı için çok önemli ipuçları verir. Hemofilide anne tarafındaki erkeklerde, vWh'da ise ebeveynlerden birinin aile bireylerinde ve her iki cinste kanama öyküsü alınır.

LABORATUVAR TESTLERİ:

I. Basamak tarama testleri: Kanama semptomları ile başvuran her hastada aşağıdaki tarama testleri yapılmalıdır.

- Trombosit sayışı ve morfolojisi

- Kanama zamanı (KZ)

- Protrombin zamanı (PZ) parsiyel tromboplastin zamanı (PTZ)

- Fibrinojen düzeyi

- Trombin zamanı

- Faktör XIII tarama testi

- VWF antijeni (vWf:Ag) ve aktivitesi (v WF:RlCoF)

- Kan grubu

- Düzeltme deneyi : PTZ'si uzun her hastada hasta plazma, normal pool plazma ile l / l karıştınlarak PTZ tekrarlanır. Konjenital faktör eksikliğinde düzelme olurken inhibitör varlığında PTZ uzun kalır. inhibitörlü hasta plazmasında intrensek yol faktörlerinin tümünün düzeyi düşük bulunur.

II. Basamak Testleri: ilk basamaktaki test sonuçlarına göre hemofili tipi ve vWH tanışı için aşağıdaki testlerden biri veya daha fazlası uygulanır.

- Faktör VIII koagulan aktivitesi (FVIILC)

- Faktör IX koagulan aktivitesi (FIX:C)

- Ristosetin (l mg/ml) ile trombosit agregasyonu (RÎTA)

- Ristosetin duyarlılık testi: KZ uzun, PTZ normal, RiTA normal her hastaya,

- Muitimer analizi

- Epitop spesifik ELiSA: Tip 2 için GP Ib spesifik kollajen bağlama testi

-Faktör VIII Bağlama

- DNA analizleri: Tanı konulan her hastadan ileride gerek duyabilecek prenatal tanı ve genetik danışma için, açık mavi kapaklı sitratlı koagulasyon tüpüne alınan kanın santrifüjden sonra plazmasının artığı hücresel kısmı veya EDTA' lı tüpe DNA için özel olarak alınan kam - 70 °C'lik derin dondurucuda saklanmalıdır.

Hemofili hastalığına, kanama zamanı normal olduğu halde FVIILC veya FIX:C düzeyinde azalmanın (<%35) gösterilmesi ile tanı koymak kolaydır. Özellikle çocuklarda travmatik venöz girişlerde oluşan küçük pıhtıların faktör düzeyinin yanlışlıkla düşük çıkmasına neden olabileceği hatırlanmalıdır. Yenidoğan bebeklerde hemofili A, ağır hemofili B ve ağır vWh tanısı kolaylıkla konabilir; ancak orta ve hafif hemofili B tanısı için 6. aydan sonrasını beklemek gerekir.

vWH tanısı için aşağıdaki 5 temel test gerekir:

KZ, Faktör VIII:C, vWf:Ag, vWfRlCoF ve RiTA. Bu testlerin sonuçları hastalığın tipine göre farklılık gösterir. Hastalığın alt tiplerim belirlemek için gereken multimer analizi ve FVIII bağlama rutin laboratuvarlarda yapılamamaktadır.

vWH'da 5 temel testin hepsinin birlikte bozuk olduğu tek durum Tip-3 (ağır tip) vWh olgularıdır. Tip-3 vWh da KZ>20 dakika, vWf:Ag < %l, FVIII:C<%10, vWf:RlCof ölçülebilir değerin altındadır.

Tip l vWh'da KZ uzun veya normal olabilir. Ancak, FVIILC, vWf:Ag ve vWf:RCof orantılı olarak normalin %50'si kadar azalmıştır. FVIILC ve vWf: Ag'nin kan gurubu, enfeksiyon, menstruel dönem, steroidler, adrenalin, stres, egzersiz vb gibi faktörlerle değişmesi nedeniyle şüpheli olgularda testleri 1-2 kez tekrarlamak gerekebilir. vWf:Ag ve FVIILC düzeyleri, kan gurubu O olan bireylerde O dışı kan gruplarından herhangi birine sahip bireylere göre daha düşük olduğundan test sonuçlarım yorumlarken kan grubu dikkate alınmalıdır. Tip 2-A ve 2-M vWh'da KZ uzun, RiTA ve vWf:RCof belirgin azalmış, vWf : Ag ve F VIII: C normal veya normalden hafif düşüktür.

Tip-2B'de KZ uzun, vWf:Ag ve vWf:RCof normal veya hafif düşüktür. Sağlam kontrol ile aynı zamanda yapılan RİTA teşrinde, giderek azalan (örn . 0.8, 0.6 ve 0.4 mg/ml) ristosetin dozlarında agregasyon cevabı incelenir. Normal kontrolde agregasyon oluşturmayan düşük dozlarda, hastanın agregasyon göstermesi tanıyı koydurur. Tip 2B'li hastaların çoğunda devamlı veya intermiten trombositopeni vardır.

Tip 2N: KZ, vWf: Ağ, vWf : RiCof ve RiTA normal, FVIILC düzeyi vWf:Ag'den bariz olarak düşüktür. Kuşkulu olgularda FVIII bağlama ölçülerek tanı kesinleştirilir.

TAŞIYICILIK BELİRLEME VE PRENATAL TANI

Taşıyıcılık belirleme: Bu işlem esas olarak 3 teste dayanır:

1 - Pedigri analizi

2 - Annede F VIII: C / vWf:Ag oranı

3 - DNA analizi.

Hemofilik babanın kızı zorunlu taşıyıcıdır ve prenatal tanı dışında

taşıyıcılık testi gerekmez. Küçük kız çocuklannda erken yaşta taşıyıcılık belirlenmesinin gerekliliği ve etik yönü tartışmalıdır.

DNA analizi ile prenatal tanının güvenirliği yüksektir fakat her olguda informatif olmayabilir. Prenatal tanı için DNA örnekleri 11. haftadan sonra koryonik villus biyopsisi, 15. haftadan sonra amniyosentez ile elde edilen hücrelerden elde edilir. Bu konuda daha ileri bilgi Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü' nden (Prof. Dr. Hande çağlayan) alınabilir. Prenatal tanı işleminden önce annenin faktör düzeyi ölçülüp %40' tan az ise faktör replasmanı yapıldıktan sonra prenatal tanı girişimi yapılmalıdır.

Ülkemiz koşullarında DNA analizi olanağının sınırlı oluşu nedeni ile kordon kanında faktör ölçülerek (19. haftadan sonra) veya fetal cinsiyet tayini yapılarak da genetik danışma verilebilir. 19 haftalık fetusta FVIILC %40, faktör IX %10 düzeyindedir. Kordon kanının güvenilir olması için maternal kan bulaşmaması gerekir.

Ultrasonografi ile 15. Haftada cinsiyet tayini yapılarak da doğacak bebeğin hastalığı taşıma riski aileye açıklanır ve gebeliğin sonlandırılması kararı aileye bırakılabilir.

vWh'da prenatal tanı, vWF'nün iki allelinin bulunması, ayrıca bir psödogeninin bulunması sebepleri ile tek genle geçen hemofiliye göre daha güçtür.

BÖLÜM II

HEMOFİLİ VE VON WILLEBRAND HASTALIĞI BAKIMI

A. TEMEL PRENSİPLER

1. Hemofili Merkezleri: Hemofili tedavisi basit bir faktör replasmanı ile yapılamaz, ideal tedavi yaklaşımı her türlü koruyucu önlemleri, kanamaların etkin tedavisin! ve fiziksel ve ruhsal rehabilitasyonu içeren muitidisipliner bir bakım programımn geliştirilip uygulanması şeklinde olmalıdır ve deneyimli hematoloji, ortopedi ve fizik tedavi uzmanları ile deneyimli diş hekimi bulunan ve hemofili tanı testlerim uygulayabilecek laboratuvarlara sahip merkezlerde yapılmalıdır. Hemşire ve diğer yardımcı sağlık personelinin hemofili bakım eğitimi almış olmalıdır.

2. Genetik Danışma: Bakım ve tedavisi çok pahalı ve zahmetli olan ve erken ölüm ve sakatlıkları tümüyle önlenemeyen bu hastalıklara en ideal yaklaşım hasta bebeklerin doğmasının önlenmesidir. Bunun için ailelere hastalığın seyri ve prognozuna ilişkin etraflı bilgi verilmeli, genetik geçiş ve riskleri açıklanmalı, ayrıca gelişmiş prenatal tanı olanakları bulunan en az bir genetik merkez belirlenerek bunlara devlet desteği sağlanmalıdır.

3. Hemofili Kimlik Kartı: Hemofili hastaları faktör düzeyi, kan grubu ve tedavi merkezinin adım gösteren kardan daima yanlannda taşımalıdır.

4. Tedavi Karnesi: Tedavi merkezleri, her hastasına y anında taşımak üzere kimlik bilgisinin, kanamaların yerinin ve tarihinin, verilen tedavinin cinsinin, faktörün adı, dozu ve lot numarasının kaydedildiği küçük kitapçıklar şeklindeki karneler temin etmelidir. Bu karneler kontrollerde hekim tarafından gözden geçirilerek imzalanmalıdır.

B. KANAMALARIN TEDAVİSİ

1. Temel prensip eksik olan faktörün en kısa sürede yerine konulmasına dayanır. Kanamadan emin olmak için fizik bulguların ortaya çıkması beklenirse, doku zedelenmesi artar ve kanamayı durdurmak için daha çok faktör kullanmak gerekir. Semptomların başlangıcından sonraki en geç 2 saat içinde faktör verilmelidir.

2. Hafif travmalardan sonra (aşı enjeksiyonu, travmatik olmayan periferal venöz girişimler vb.) 5-10 dakika süreli lokal bası yapılırsa fazla kanama olmaz. Ancak daha ciddi travmalardan sonra faktör replasmanı gerekir.

3. Venöz girişim için küçük çocuklarda 23-25 numara kelebek set, daha büyüklerde ve yetişkinlerde branül kullanılmalıdır. Branüller, en geç 3 günde bir değiştirilmelidir. Çok acil durumlar hariç cut -down açılmamahdır.

4. Kanama ataklarmın erken tedavisi anne-babadan birinin, 10 yaşından büyüklerde ise hastanın kendisinin faktör enjeksiyonunu ögrenmesi ve evde uygulanması ile mümkündür. Ev tedavisi için anne-baba ve hasta egitimine erken yaşta (5 yaş) başlanmalıdır.

5. Aspirin ve benzeri non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar verilmemelidir.

HEMOFİLİ A TEDAVİSİ

l. Faktör VIII konsantreleri ve kullanımları:

Liyofilize edilmiş çeşidi ticari konsantreler, Sağlık Bakanlıgı'nın onayı alındıktan sonra ithal edilerek kullanıma sunulmaktadır. Çok farklı plazma kaynaklarından ve farklı metodlarla üretilip saflaştınlan ve çoğu çift viral inaktivasyon yöntemi ile sterilize edilen bu ürünlerin arasında seçim yaparken, saflıkları, etkinlikleri ve güvenilirlikleri dikkate alınmalıdır. Türkiye' de mevcut olan preparatlar Tablo-2'de izlenebilir, insan plazmasından elde edilen kan ürünlerinin HAV, Parvovirus B19 ve yeni varyant Creutzfeld - Jacobs hastalığım (nv CJD) taşıma riskleri vardır. Ürünlerin viral inaktivasyon yöntemi kadar plazma kaynağı olarak kullanılan donörlerin sağlığı da önemlidir.

Etkinlik yönünden çeşitli preparatlann aralannda önemli fark yoktur. Ancak ülkeye denetim dışı girişler olabileceği dikkate alınmalı, faktör konsantreleri ile ilgili gelişmeler internet kaynaklanndan yakından izlenmeli ve riskli olduğu açıklanan serilerin kullanılmamasına dikkat edilmelidir (www.fda.gov) (www.wfh.org).

Faktör VIII konsantreleri saflıklarma göre 3 gruptur.

1. Rekombinant ürünler: Rekombinant ürünler henüz Türkiye'ye girmemiştir. Viral bulaşma riskinin yok sayılması sebebi ile yeni tanı konulan hemofilik bebeklerin tedavisinde Batı Ülkelerinde rekombinant ürün kullanılmaktadır. Plazma kaynaklı ürünlerden daha sık inhibitör geliştirdiklerine ilişkin ilk veriler doğrulanmamıştır.

2. Monoklonal antikorlarla saflaştırılmış faktör VIII konsantreleri:

Monarch M (Amerikan Red Cross), Hemofil M (Baxter) ve Monodate P (Centeon) gibi monoklonal konsantreler için kesin endikasyon, HIV (+) hemofilikler ve yeni tanı alan çocuk hastalardır.

3. Orta ve yüksek safhktaki ürünler: Yukarıda sayılanların dışında kalan bu ürünlerin Batı Avrupa'da kullanımı azalmış ve ülkemize girişleri artmıştır. Çoğu çift viral inaktivasyonludur.

Faktör kullanımmda dikkat edilecek pratik noktalar şunlardır:

a.Faktör şişeleri 250, 500 ve 1000 ünite (IU) faktör akrivitesi içermektedir. Kendi sulandırıcıları ile sulandırılmalıdır.

b. Doz: Doz hesabında hastanın bazal veya DDAVP ile yükseltilebilen faktör değeri dikkate alınmalı, eksik kısım faktör konsantresi veya plazma ürünü ile tamamlanmalıdır.Faktör konsantresi bölüş enjeksiyonla 8-12 saatte bir veya devamlı infüzyonla verilebilir:

Bolus  enjeksiyon: Vücut agırlıgının her kg' ı için verilen l ünite FVIII kandaki FVIII: C düzeyim %2 artırır. Faktörün dolaşımındaki yan ömrü 8-12 saat arasında olmakla birlikte farmako kinetiği faktörün cinsine, yasa ve kişiye göre degiştiginden ağır kanamalar ve cerrahi girişimler için infüzyondan 10 dakika sonra faktör VIII verilen venden başka bir venden alınan kanda FVIII: C düzeyim ölçmek gerekir.

Bolus enjeksiyonla verilecek FVIII miktarının hesaplanması:

Verilecek miktar: Vücut agırlıgı(kg) X yükseltilmek istenilen düzey (IU/ml)X 0.5

c-Çok pahalı ve ithal ilaçlar olan faktör konsantrelerinin boşa gitmemesi için hesaplanan dozun eksik veya fazlası şişedeki miktara en yakın alt veya üst doza tamamlanmalı ve ilaç atılmamalıdır. Örneğin doz hesabı 850 veya 1120 IU ise 1000 IU olarak, 600 veya 460 IU ise 500 IU olarak verilebilir.

d-Infüzyon hızı yetişkinde 3 ml/dakikayı, küçük çocuklarda 100 İÜ/dakikayı geçmemelidir.

f-İdame tedavisi: kanamanın tipine göre doz, verilme aralığı ve süre değişir. Tablo 3' de çeşitli endikasyonlar için verilmesi gereken faktör miktarlarına örnekler verilmektedir.

h-Devamlı infüzyon: Cerrahi girişimler ve intrakranial kanamalar için önerilir. Bölüş enjeksiyonla istenilen düzey elde edildikten hemen sonra 2-4 ILJ/kg/ saat dozunda infüzyon pompası ile devamlı infüzyon yapılırsa yeterli faktör düzeyi sağlanabilir. Faktör konsantreleri kendi sulandırıcıları ile sulandırıldıkları takdirde oda ısısında stabilitesini 12 saaten fazla, buzdolabında ise 3-5 gün korurlar, infüzyon için SF, dextroz vb IV tedavi sıvıları kullanılmaz. Devamlı infüzyon, hematolog tarafından uygulanmalı, her gün FVIILC düzeyi ölçülmelidir.

2. Kriyopresipitat (KRP) ve Taze Donmuş Plazma (TDP):

Kan merkezlerinde hazırlanan bu yaş kan komponenetlerin enfeksiyon bulaştırma riski vardır. Bu nedenle sosyal güvencesi olan hemofili hastalarında TDP veya KRP kullanımım önermiyoruz. Ancak sosyal güvencesi olmayan hastalarda bu kan komponentlerinin kullanılması kaçınılmazdır. TDP' nin bir ünitesi yaklaşık 200 ml'dir ve içinde 0.8 İÜ/mi (yaklaşık toplam 160 IU) FVIII bulunur. KRP ise 50-60 mi hacim içinde 80-100 IU FVIII ve vWf aktivitesi bulunur.

3. Desmopressin (DDAVP): Bu ilaç faktör VIII düzeyi > %5 olan hemofiliklerde infüzyondan 30-60 dakika sonra kandaki FVIII ve vWf düzeyin! 3-5 kat arttırır. Faktör düzeyi çok düşük hastalarda etkisi yoktur. Ülkemizde l cc=4 mcg'lık Minirin ve l cc=15 mcg'lık Octostim isimli preparatları bulunmaktadır, ilacı reçete etmeden önce hastanın cevabı test edilmelidir. Bunun için bazal FVIII düzeyi için kan alındıktan sonra DDAVP 0.3 mg / kg (toplam maksimum doz 15 mg) dozda 15-30 dakika içinde 30-50 mi serum fizyolojik içinde infüze edilir. infüzyonun tamamlanmasından 60 dakika sonra FVIII düzeyi için tekrar kan alınır. Etki süresi 6-12 saattir, aynı doz 12-24 saat aralıklarla 3-4 kez tekrarlanabilirse de bazen tekrarlayan dozlarda etkisi

%30 kadar azalır veya kaybolur. DDAVP, IV dozunda subkütan olarak da verilebilir; fazla volümün zararım önlemek için daha yoğun olan preparat (15 mcg / ml'lik Octostim) tercih edilmelidir. DDAVP'nin nazal formu her iki burun deligine sıkılarak uygulanmaktadır ancak bu preparat henüz ülkemizde bulunmamaktadır. DDAVP, 2 yaşından küçük çocuklara, tromboz öyküsü olanlara ve miyokard enfarktüsü geçirenlere önerilmemektedir. Yan etkileri hafif olup, hızlı verildiginde sık karşılaşılan baş agnsı, yüzde kızarma, hafif hipotansiyon şeklindedir. ilaç verilmesinden sonra fazla su alınmamalı, tekrarlayan dozlarda sıvı ve elektrolit izlemi yapılmalıdır. DDAVP fibrinolizi hızlandırdigından birlikte antifibrinolotik ajan (Transamin) verilmesi gerekir.

4. Traneksamik asit (Transamin): Bir anti-fibrinolitik olan Transamin kanama diyatezli hastalarda güçlükle oluşabilen zayıf pıhtıyı erimekten korur. Bir defalık dozu oral yoldan 15-25 mg/kg, IV yoldan 10 mg/kg olup 3-4 kez tekrarlanabilir ve kanama şiddetine göre tedaviye 8-10 gün devam edilir. Fibrinolizin hızlı olduğu oral, gastrointestinal ve uterus kanamalarında kullanılır. Renal kanamalarda kontrendikedir. Ağız içi kanamalarında ve diş çekiminden sonra; ampul içindeki solüsyonu doğrudan agıza alınıp 10-15 dakika tutulur ve daha sonra sistemik etkisinden yararalanılabilmesi için yutulur. Bu ilaç burun ve diğer yüzeyel kanamalarda lokal olarak uygulanabilir. %2.5 ve %5'lik ampulleri ve 250 mg'lık kapsülleri vardır. Trombofilisi veya tromboz öyküsü olanlarda sistemik transamin kullanılmamalıdır. Antikoagulan almakta olan hastalarda kullanılabilir.

5. Fibrin Glue (Fibrin yapıştırıcılar): Liyofilize olarak hazırlanmış trombin ve fibrinogenden oluşan fibrin yapıştırıcılar hemofili hastalarmda her türlü keşi ve operasyonda lokal hemostazı sağlamak için kullanılabilir. Özellikle diş çekimlerinde, sünnette ve ortopedik operasyonlarda Fibrin Glue kullanımı faktör konsantrelerin miktarım önemli ölçüde azaltmaktadır. Sünnette fibrin glue ve traneksamik asit kullanıldığında 48 saat faktör infüzyonu kanamayı önlemek için yeterli olmaktadır. Yurdumuzda Tisseel-Kit (Immuno/Baxter) ve Beriplast-P (Behring) adlı iki farklı preperat mevcuttur.

HEMOFİLİ B TEDAVİSİ

l. Faktör IX konsantreleri:

a. Saf FIX içeren konsantreler ve vitamin K'ya bağımlı diğer faktörlerle birlikte FIX içeren preparatlar (PCC) Tablo-2'de görülmektedir. FIX dozu hesaplanırken istenilen düzey vücut ağırlığı ile çarpılır (İÜ FIX kan düzeyin! %1 artırır):

Verilecek miktar= istenen düzey (IU/ml) X vücut ağırlığı)

idame dozu başlangıç dozunun yansı kadardır. FIX'un kandaki yan ömrü 18-24 saat, doz aralığı ise 24 saattir.

Faktör IX konsantresinin infüzyon hızı 3 mi / dakikayı aşmamalıdır. Devamlı infüzyonla 4-5 IU/kg/saat dozunda verilebilir, bu takdirde kan düzeyinin hergün kontrol edilmesi gerekir.

b. Rekombinan FIX konsantresi ülkemizde bulunmamaktadır.

c. Protrombin kompleks konsantreleri (PCC): Faktör VII, IX, X ve II içermektedirler, ancak bazı faktörlerin hazırlanma sırasında aktive olmaları nedeniyle dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) ve trombozlara yol açtıklarından hemofili B tedavisinde tercih edilmemektedirler. Bu hastalıkta kullanımları F IX temin edilemeyen acil ve ciddi kanamalarla sınırlıdır. Ağır karaciğer harabiyeti, yaygın doku zedelenmesi, DİK ve tromboz riski olanlarda ve antifibrinolitiklerle birlikte PCC kullanılması sakıncalıdır.

2. Taze donmuş plazma (TDP)

Hemofili A'da olduğu gibi faktör temin edilemeyen hastalarda kanamanın şiddetine göre 10-15 mi/kg dozda, 12-24 saatte bir verilir. TDP ile FIX un kan düzeyin! %15'in üzerine çıkarmak güçtür. Ancak hemofili B'de kanamalar hemofili A'dan daha hafif oldugundan hafif ve orta şiddetteki kanamalar bu doz ile kontrol edilebilmektedir.

3. Traneksamik Asit

Hemofili A'daki gibi uygulanır, ancak PCC alan hastaların

antifibrinolotik kullanması tromboza neden olabileceginden

kontrendikedir.

HEMOFİLİ A VE HEMOFİLİ B DEKİ ÖZEL KANAMA TİPLERİNDE TEDAVİ

EKLEM KANAMALARI

a. Önce eklem istirahate alınır, uygun dozda faktör verilir, sonra

değerlendirilir; X-ray, travma varsa gerekli olabilir. b. ilk belirtide veya travmadan hemen sonra faktör düzeyi %30-40'a

çıkarılır; eklem çok şiş, ağrılı ve gergin ise faktör düzeyi %60'a

çıkarılmalıdır. c. Eklemi 24 saat istirahate almak gerekir (üzerine basılmayacak).

Elevasyon ve soğuk kompres uygulamanın yararı vardır. d. Ağrı ve şişlik geçmişse, tekrar faktör vermek gerekmez. e. Agn ve/veya şişlikte önemli azalma veya kaybolma olmamışsa aynı

dozu hemofili A'da 12 saat, hemofili B'de 24 saat aralıklarla 1-2 kez

tekrarlamak gerekir. f. Ağrı geçer geçmez eklem mobilize edilir, izometrik egzersizlere

başlanır. Egzersiz faktör infüzyonunu izleyen ilk saatlerde yapılmalı,

ağrı olursa kesilmelidir. g. Semptomlar 3 günden fazla sürerse ortopedist ile konsülle edilir ve

kırık yönünden incelenir.

h. Ağrı için asetil salisilik asit içermeyen analjezikler kullanılır. ı. Kanamalı ekleme ponksiyon, bu işlemde özel eğitim ve deneyim

sahibi olmayan kişiler tarafından yapılmamalıdır.

KAS İÇİ KANAMALAR

a. Önce kas istirahate alınır ve uygun dozda faktör verilir, sonra

değerlendirilir.

b. Kuşkulu olgularda USG ile subkütan hematomdan ayırd edilir. c. ilk belirti ile veya travmadan hemen sonra faktör düzeyi %40'ın

üzerine çıkarılır. d. Belirtiler (agn ve / veya şişlik) devam ediyorsa hemartroz için verilen

plan uygulanır.

e. Nörovasküler bozukluk yönünden izlenir. f. Ağrı ve şişlik kaybolduktan sonra fizik tedaviye başlanır.

İLİ0PSOAS KANAMASİ

a. Akut karın belirtileri ile gelen hemofilik hastada iliopsoas kanaması düşünülmelidir. Ağrı alt abdomende, kasıkta ve/veya belde olabilir, bacak ağrı nedeni ile tam ekstansiyona getirilemez. Kalça ekleminde rotasyon ağrılı değildir, bacağın iç yüzünde duyu kaybı femoral sinir basısını gösterir.

b. Faktör düzeyi hemofili A'da hemen %80-100'e, hemofili B'de %60-80'e çıkarılır, semptomların düzelmesine göre 48-96 saat süreyle %30-60 arasında tutulur.

c. Hasta hastanede takip edilmelidir.

d. İliopsoas kanaması akut apandisit ve kalça eklemine kanama ile karışabilir, şüpheli olgularda acil abdominal CT yaptırılarak kanama doğrulanmalıdır.

e. Ağrı geçinceye kadar mutlak yatak istirahat! uygulanır, ağrı geçer geçmez egzersizlere başlanır, egzersizden önce koruyucu faktör uygulaması yapılır.

KAFA TRAVMALARI VE SANTRAL SINIR SİSTEMİ KANAMALARI a. Hemofilide en ciddi ve en çok ölüme neden olan kanama tipidir.

b. Kafa travmaları ve ciddi baş ağrıları intrakranial kanama olarak kabul edilmeli, semptomların belirginleşmesin! ve radyolojik değerlendirmeyi beklemeden hemen faktör verilmelidir. Kafa travması geçirmiş olan asemptomatik çocuk hastalar, travmayı izleyen ilk 24 saat gözlem altında tutulmalıdır.

c. Kanama varsa hemen, faktör düzeyi hemofili A'da % 100'e hemofili B'de % 80'e çıkarılmalıdır.

d. İntraserebral kanamaların mortalitesi çok yüksektir, operasyondan yarar bekleniyorsa, hematom boşaltılır, 10-14 gün idame verilir.

e. Subdural hematomlar intrakranial basınç artması yapıyorsa acil olarak boşaltılır, 8-10 gün idame verilir.

BOYUN - boğaz VE DİLKÖKÜ KANAMALARI

a. Solunum yolları tıkanabilir; değerlendirmeden önce uygun dozda faktör verilir, sonra değerlendirilir.

b. Ciddi belirti veya travma varsa hemen faktör düzeyi hemofili A'da

%80-100'e, hemofili B'de %60-80'e çıkarılır ve belirtiler kayboluncaya

kadar hemofili A'da %50, hemofili B'de %30'un üzerinde tutulur. c. Travma ve kanama semptomları varsa hastaneye yatırılır, KBB ile

konsülle edilir. d. Şiddetli tonsillitte kanamayı önlemek için antibiyotik yanında tek

doz faktör verilebilir.

GASTROİNTESTİNAL KANAMA

a. Makroskopik kanaması olan hastalara önce uygun dozda faktör verilir sonra değerlendirilir.

b. Faktör düzeyi hemen hemofili A'da % 80-100'e, hemofili B'de %60-80'e çıkarılır. Neden aydınlatıncaya kadar, hemofili A'da %50'nin, hemofili B'de %30'un üzerinde tutulur.

c. GlS kanaması olan ve/veya akut batın kuşkulu olgular hastaneye yatırılmalıdır.

d. Anemi ve varsa şok gerekli olduğu biçimde tedavi edilmelidir. e. Kanamanın kaynağı gerekli olduğu biçimde tedavi edilmelidir.

f. Hemofili A'lı hastaya transamin 25 mg/kg dozunda günde 3-4 kez kanama duruncaya kadar ağız yoluyla verilmelidir.

AKUT ABDOMINAL HEMORAJ1

a. İliopsoas kanaması ve peritoniti taklit edebilir. Uygun radyolojik tetkiklerle tanı kesinleştirilir.

b. Faktör düzeyi hemen hemofili A'da %80-100'e, hemofili B'de %60-80'e yükseltilir ve semptomlar kayboluncaya kadar hemofili A'da %50'nin, hemofili B'de %30'un üzerinde tutulur.

GÖZ İÇİ KANAMALARI

a. Önce uygun dozda faktör verilir, sonra değerlendirilir. b. Faktör düzeyi hemen hemofili A'da %80-100'e, hemofili B'de %60-80'e çıkarılır, hematom rezorbe oluncaya kadar %40'ın üzerinde tutulur.

RENAL KANAMA

a. Antifibrinolitik (Transamin) verilmez, renal tubuler pıhtı ile tıkanabilir,

b. Yüksek doz faktör VIII infüzyonu da ürelerde pıhtı tıkanmasma neden olabilir.

c. Ağrısız hematüri 48 saat yatak istirahat! ve bol hidrasyonla tedavi edilebilir.

d. Kısa süreli (birkaç gün) kortizon (l mg/kg dozda) verilebilir.

e. Ağrı varsa veya hidrasyona rağmen 48 saat sonra makroskopik

hematüri devam ediyorsa faktör düveyi tek infüzyonla hemofili A'da %50'ye, hemofili B'de % 40'a çıkarılır. Gerekirse doz 12 saat sonra bir defa tekrarlanır.

f. Tekrarlayan hematüride ve devam eden mikroskopik hematüride taş veya renal patoloji araştırılır

ORAL KANAMA

a. Önce soğuk su ile ağız çalkalanır, yarım bardak suya eklenmiş transamin ampul ile gargara yaptırılır veya birkaç dakika ağız içinde tutulması önerilir.

b. Kanama devam ediyorsa transamin yanında faktör verilebilir.

 c. Yara iyileşinceye kadar sulu gıda verilir.

d. Faktör düzeyi hemofili A'da %20-30, hemofili B'de %15-20'ye çıkarılır, kanama devam ederse doz tekrarlanır.

BURUN KANAMASI

a. Hasta dik oturtulur, burun soğuk su ile temizlenir.

b. Burunun kemiksiz kısmına 20 dakika sıkı bası uygulanırsa,

çoğunlukla durur, faktör gerekmez.

c. Allerjik rinit veya üst solunum yolları enfeksiyonu nedeni ile oluşan burun kanamasında 5-6 gün süre ile % 0.5-1' ilk epinefrin solüsyonu damlatılabilir.

d. Devam ediyorsa lokal ve sistemik transamin verilebilir. e. Spongostan ve benzer tamponlar kullanılabilir.

 YUMUŞAK DOKU KANAMALARI

a. Yüzeyel yumuşak doku kanamaları için faktör gerekmez, sıkı bası ve soğuk tatbiki yeterlidir.

b. Kas ve sinirlere bası olup olmadığı kontrol edilir, varsa faktör verilir.

c. Retroperitoneuma, skrotuma ve bacaklarda deri altına kanamalar ciddi kan kaybı belirtisi verebilir, kuşku varsa faktör verilir.

d. Gövdedeki yaygın ekimozlar tedavi gerektirmez.

YÜZEYEL KESİLER

a. Yüzeyel laserasyonlarda yara temizlenir, antisepsi uygulanır, transamin dökülerek kapatılır, sıkıca sarılır.

b. Abrazyonlar temizlenir ve bası uygulanır; çok derin laserasyonlar önce temizlenir, faktör düzeyi hemofili A'da %50'ye, hemofili B'de %40'a çıkarıldıktan sonra dikiş atılır, sıkıca sarılarak kapatılır.

c. Dikiş almak için tek doz faktör vermek yeterlidir. d. Fibrin glue kesilerde hemostaz sağlanması için kullanılabilir.

VON V/ILLEBRAND HASTALIĞINDA (vWh) TEDAVİ

VWH'h hastaların çoğunda kanamalar hafif olup, başta oral kanamalar ve epistaksis olmak üzere çoğu mukozal kanamalar virüs bulaştırma riski olan kan ürünlerinin kullanılmasma gerek olmadan hemostaza yardımcı ilaçlarla durdurulabilir. vWh da kullanılan yardımcı hemostatik ilaçlar hemofili A'daki gibidir.

l. Transamin: Oral kanamalarda %5'lik ampul solüsyonu ile günde 6 kez gargara yapılır (ağızda 15 saniye tutulup sonra yutulur).

Burun kanamalannda burun serum fizyolojik ile temizlenip yerine transamin damlatılır, sık tekrarlıyorsa transamin oral yoldan 15 mg/kg dozda günde 3 kez birkaç gün süre ile verilir.

Menstruel kanamalar: VWh'lı hanımların en önemli sorunu olan aşın menstruel kanamalarda transamin 15-25 mg/kgx3/gün dozda 6-10 gün süre ile kullanılır, ilaca kanamanın ilk günü başlanır.

Diş çekimi gibi küçük girişimlerden hemen önce 10 mg/kg transamin IV olarak 100 mi SF içinde verilir, 15-25 mg/kg x3/gün dozda 6-8 gün süre ile tedaviye devam edilir. Yan etki ve kontrendikasyonlan için hemofili bölümüne bakmız.

2. Desmopressin (DDAVP): Tip l vWh'h olguların çoğu ile tip 2A vWh'lı hastaların bir kısmı DDAVP'ye iyi yanıt verirler. Bu hastalarda spontan ve travmatik kanamalar ve minör cerrahi girişimler için 12-24 saat aralıklarla DDAVP ve birlikte oral transamin verilir. DDAVP Tip 2B vWh'da trombositopeniye sebeb olabileceginden kullanılmamalı veya trombosit sayımım yakından izleyerek dikkatle kullanılmalıdır. Tip 2N'li hastaların DDAVP'ye cevapları az ve kısa sürelidir. DDAVP Tip3 vWh'da etkisizdir.

3. Östrojen: Ağır uterus kanamalannda 40 mg konjuge östrojen tek doz IV verilir, kanama devam ediyorsa 6 saatte bir maksimum 4 doz'a kadar devam edilebilir. Aşırı menstruel kanamaları olan adolesan/genç kızlar ve genç hanımlar düzenli olarak doğum kontrol hapları kullanabilirler.

4. VWF / FVIII konsantreleri : DDAVP'ye yanıtsız hastalardaki ciddi mukozal kanamalarda ve cerrahi girişimlerde muitimer profili yönünden plazmaya benzer konsantreler kullanılır.

Yüksek molekül ağırlıklı vWf konsantreleri: Ülkemizde bulunan 2 konsantre: Haemate-P ve VHP-vWf7 LFB'dir. Bunlardan daha az olmak üzere BPL-8Y'de yüksek molekül ağırlıklı muitimerler içermektedir. Haemat-P hem vWfhem FVIII içermekte (l U FVIII için 2.5 URCof), VHP-vWF ise albumin içinde stabilize edilmiş safvV/f (100 U / mg protein) ve %10 oranmda FVIII içermektedir. (Bakınız Tablo-2).

Şiddetli uterus kanamaları, gastrointestinal ve intrakranial kanamalarla cerrahi girişimlerde önerilen doz 50-60 İÜ/kg RiCofdir. VHP-vV/F'de FVIII çok düşük oldugundan tedaviye cerrahi girişimden 12 saat önce başlanmalı, acil durumlarda ise VHP-vWF ile birlikte tek doz 50 U/kg FVIII konsantresi verilmelidir. VHP-vWF novo FVIII sentezin! arttırarak 8. saatten itibaren FVIII düzeyin! yükseltir ve 24 saat idame ettirir.

vWF konsantrelerinin etkinliklerinin degerlendirilmesinde, infüze edilmelerinden sonra hastanın vWf:RiCofve /veya FVIII aktivitelerindeki artış ile kanama zamanındaki kısalma dikkate alınır. RiCof ve FVIII aktiviteleri cerrahi girişim için %80-100'e yükseltilmiş olmalıdır. Şüphesiz tedavinin etkinliğin! gösterecek en iyi kanıt klinik olarak kanamanın kontrol edilmiş olmasıdır.

4-Kryopresipitat ve trombosit konsantresi: vWfkonsantresine rağmen durdurulamayan ciddi mukozal kanamalarda kryopresitat ile birlikte trötnbosit konsantresi verilebilir.

ÖZELLİK GÖSTEREN TEDAVİLER

DIŞ BAKIM VE TEDAVİSİ

l.Diş bakımı: Dişeti kanamaları ve buna bağlı dişeti iltihabım önlemek için diş bakımına özel önem verilmeli, dişler yumuşak fırça ile günde 2 kez temizlenmeli, mümkünse taş önleyici antitartar antiseptikler (listerin vb) ile gargara yapılmalı, çürükler erkenden saptanıp tedavi edilmelidir. Günlük bakım ve temizlik için faktör verilmesi gerekmez. Bazı tip 2 ve 3 vWh olgulannda fırçalamadan sonraki kanamalar soğuk su ve arkasından transamin gargara ile kontrol edilebilir. Kan sızıntısı nedeniyle oluşan dişeti enfeksiyonları antiseptik ve antibiyotiklerle tedavi edilir.

2. Bebeklerde süt dişlerin çıkması ve dökülmesi sırasında hafif kanamalar olabilir bunlar lokal buz ve bası uygulanarak durdurulamaz ise lokal transamin verilir; bu da etkili olmaz ve diş çekimi sonrası kanama hemoglobin düzeyin! düşürecek kadar fazla olursa l doz faktör ile kan düzeyi %10-20'ye yükseltilir.

3. Diş tedavisi: Dolgu ve diş etine lokal anestezi için faktör verilmesi gerekmez, işlemden sonra lokal transamin ve bası yeterlidir. Dişlerde kireçlenme için derin temizlik girişimi öncesinde faktör düzeyim tek doz ile % 40' in üzerine çıkarmak ve 10 mg/kg transamin IV vermek yeterlidir. Ağır hemofiliklerde operatif diş çekimi, blok anestezi gibi invazif girişimler ve cerrahi girişimler için girişimden l saat önce hemofili A için 35-40 IU / kg FVIII ile düzeyi %70-80'e hemofili B için 50-60 IU/ kg FIX ile düzeyi %50-60'a yükseltilmeli ve post operatif 1-2 gün süreyle 12 saatte bir hemofili A'da 25-30 IU/ kg FVIII, hemofili B'de 30-40IU/ kg FIX verilmelidir. Faktör VIII düzeyi %5 ve üzerindeki hastalarda DDAVP ile FVIII düzeyi yükseltilir ve kalan açık faktör infüzyonu ile kapatılır. DDAVP 12-24 saat aralıklarla 3-5 kez tekrarlanır. Ayrıca işlemden 24 saat öncesinden başlanarak 10 gün süreyle günde 3 defa 15-25 mg / kg oral transamin kapsül ve işlemden sonra 4 saat aralıklarla kanama duruncaya kadar transamin solüsyon ile gargara önerilir.

4. Çekilen dişin yerine absorbe olabilen fibrin yapıştırıcıları, kollajen hemostat, liyofilize trombin ile pudralanarak veya tek basma uygulanabilir. Hemofili hastalarıyla bu konularda deneyim kazanmış diş hekimlerinin ilgilenmesi uygun olur.

5. Tek diş çekimi için hastayı hastaneye yatırmak gerekmez, çok sayıda dişin çekimine gerek varsa faktör kullanımım azaltmak için hastaneye yatırılıp faktör verilerek aynı seansta veya kısa aralıklarla işlem tamamlanır ve 10 gün süre ile oral transamin verilir. Operatif olmayan basit diş çekimleri için tek doz faktör infüzyonu (500 veya 1000 Ü) yeterli olacaktır.

6. inhibitörlü hastalarda kanamayı kontrol etmek çok güç oldugundan prensip olarak diş çekimi kontrendikedir. Gerekli durumlarda anamnestik cevapla artabilecek inhibitör düzeyin! takip edebilecek donanımdaki bir hastanede ve hematolog kontrolünde yapılabilir.

CERRAHI GİRİŞİMLER

Hemofili hastası, hemofili izlem ve tedavisin! uygun olarak yapılabilecek hemofili merkezi özelliginde olmayan hastanelerde operasyona (sünnet dahil) alınmamalıdır. Hastanenin, kadrolu hematologu, faktör ve inhibitör tayin olanakları gerekli durumlarda kullanılacak tam kan, eritrosit, TDP, kriyo ve trombosit gibi kan komponentleri acil olarak temin edebilecek hastane kan merkezi bulunmalıdır. Girişim öncesi ve sonrası hastayı izleyecek araştırma görevlilerinin yapılacakları ve kendi görevlerim doğru algıladigından emin olmalı ve genel bir tedavi izlem planı çıkarılıp hastanın dosyasına konulmuş olmalıdır. Mesai dışı acil durumlar için bir icapçı laboratuvar teknisyeni belirlenmelidir. Hastanın günün 24 saatinde faktör düzeyi ölçümü gerekli olabilir.

Pre-operatif dönem:

Girişim öncesi aşağıdaki önlemler alınmış olmalıdır.

* Hepatit A ve B aşısı (acil olmayan ve elektif girişimlerde)

* Tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri

* Bazal faktör düzeyi

* infüzyon sonu artışın degerlendirilmesi

* înhibitör tarama, kuşkulu olgularda titraj tayini

* Desmopressine yanıt testi

* Yeteri kadar faktör stoku

* Yeteri kadar eritrosit, vWh için TDP / kriyo ve viral taraması yapılmış hazır donör

* Transamin kapsül ve ampul

Matematiksel hesaplara dayanılarak faktör düzeyinin istenilen düzeye ulaşmış olduğu farz edilmemeli, operasyondan önce faktör verilerek kan düzeyi ölçülmeli ve verilen faktörün kanda istenilen artışı yaptığından emin olmalıdır.

Yüksek dozda faktör kullanılacak A ve B kan grubundan olan hastalarda konsantre içindeki anti-A ve anti-B düzeyi düşük olmalıdır.

Operasyon: Girişim öncesi faktör düzeyi küçük girişimlerde %40-60, büyük girişimlerde %80-100'e yükseltilmelidir.

Faktör girişimden 90 dakika önce infüze edilmeli ve bölüş olarak devam edecek ise girişim sonu 4. saatte faktör düzeyi kontrol edilmeli ve büyük cerrahi girişimlerde idame tedavisi faktör düzeyi %50'nin üzerinde tutacak şekilde düzenlenmelidir. Büyük cerrahi girişimlerde istikrarlı bir faktör düzeyi sağlayabilmek için kontinü infüzyon tercih edilir. Başlangıç olarak 40-50 IU / kg faktörü IV bölüş verildikten sonra hemofili A'da 2-4 lU/kg/saat, hemofili B'de 4-5IU/kg/saat dozda ve her 8-12 saatte bir yenilenen infüzyonlar şeklinde hazırlanarak sabit hızda infüzyon pompası ile verilir.

İdame: Operasyonun tipine ve hemofilinin ağırlığına göre faktör tedavisine l ila 3 hafta devam edilir. Ortopedik girişimlerden sonra 1-3 ay daha profilaktik (haftada 3 kez) faktör desteğini sürdürmek gerekir.

SÜNNET

Türk toplumu için önemli bir toplumsal ve dinsel gelenek olan sünnet hemofili hastaları için büyük problemler yaratmaktadır. Ailesi ve kendisi sünnet olmaya istekli hastaların bu isteginin karşılanması gerektigine inanıyoruz; ancak sünnet hastane şartlannda ve hematolog kontrolünde yapılmalıdır. Sünnet operasyonunda kullanılacak faktör desteği süresi 3-7 gün arasında ise de, lokal hemostaz için Fibrin Glue kullanıldigında, lokal ve sistemik transamin desteği ile sadece 48 saat devamlı infüzyon uygulaması da yeterli olabilir. Diğer operasyonlarda alınan tüm önlemler (inhibitör taraması dahil) sünnet için de alınmalıdır. işlem bittikten sonra lokal ve sistemik Transamin uygulanması gerekir.

MİNÖR İNVAZİF GİRİŞİMLER

Hemofili hastasmda lomber ponksiyon, kemik iliği, bronkoskopi, deri biyopsisi, endoskopi, basit diş çekimi, derin venöz girişim, dikiş alma gibi girişimler tek doz faktör uygulanması ile düzey %30'a çıkarılarak yapılmalıdır.

GEBELİK VE doğum

Gebelik sırasında vWf ve FVIII:C düzeyi genellikle normalin iki katı kadar artar, bu nedenle hemofili A taşıyıcısı ve Tip lvWh'h hastalarda 34.-36. haftalar arasında FVIII ve vWf düzeyleri ölçülmelidir. vWf ve FVIII:C düzeyleri %40'ın üzerinde ise doğum için replasmana gerek olmaz. Bu değerin altında ise doğum eylemi veya sezaryen için replasman gerekebilir. Gebelikte FIX düzeyi degişmediginden FIX düzeyi %40'dan az olan hemofili B taşıyıcılarında gebelik sırasındaki kanamalar ve doğum için replasman gerekir.

FVIII ve vWf düzeyleri doğumu izleyen ilk 24. saatte düşmeye başlar ve l. haftanın sonunda bazal degerlerine inerler. Tip l vWh'lı hastalarla ve aşın iyonizasyon nedeni ile FVIII düzeyi %40'ın altında olan hemofili A taşıyıcılarında gecikmiş post partum kanamalar olabilir. Bu gecikmiş post partum kanamalar şiddetli ise replasman yapılmalıdır.

Tip 2 ve Tip 3 vWh olgularmda doğum eyleminin başlamasını izleyen 7 gün süresince replasman yapılır.

Gebelik ve doğum sırasında transamin kullanılmaz. DDAVP gebelikte verilmez; göbek kordonu kesildikten sonra verilmesinde sakınca yoktur.

Annesi taşıyıcı olan bebeğin hemofilik olup olmadığının bilinmesi doğum eylemi için önemlidir. Fetus hemofilik ise, zor doğum beklenmiyorsa sezaryenle doğuma gerek yoktur. Vajinal doğuma izin verilebilir. Kordon kanında faktör ölçülerek hemofili tanışı konulabilir ve daha sonra yapılacak travma tik venöz girişime gerek kalmaz. Forseps kullanılan veya zor doğan hemofilik bebeklere hemen faktör verilmelidir. insan kaynaklı kan ürünleri konsantreleri yeni doğanlarda fatal seyredebilen Parvovirus B 19 enfeksiyonu nakledebileceğinden kesin indikasyon olmadıkça kullanılmamalı, mümkünse rekombinant veya en azından monoklonal faktör konsantresi tercih edilmelidir.

AŞILAR

Çocukluk çağında hepatit B ve hepatit A dahil rutin aşılar zamanında yapılmalıdır, intramüsküler aşılar; ince bir iğne ile (tercihen deltoid üzerinde veya uylukta) deri altına yapılır, enjeksiyon yerine 5-10 dakika sıkıca bası uygulanırsa faktör vermek gerekmez. Daha önce hepatit aşıları yapılmamış olanlara bu aşılar tanıdan sonra hemen yapılmalı, ailedeki seronegatif diğer bireyler de aşılanmalıdır.

SPOR VE DİĞER AKTİVİTELER

Spor hastanın kas gücünü arttırarak kanamaları azaltır ve özgüvenini güçlendirerek hastalığı benimsemesini sağlar. Hastanın yöneleceği spor kişisel tercihine, kondüsyonuna ve yeteneklerine uygun olmalıdır. Yürüyüş, jimnastik, yüzme, bisiklet, golf, balık tutma, masa tenisi gibi sporlar önerilir. Bisiklet kullanılırken kask giyilmelidir. Güreş, boks, futbol, tekvando gibi sporlardan kaçınılmalıdır. Kas gücünü artırıcı egzersiz ve jimnastik hareketleri fizik tedavi uzmanının denetiminde ve koruyucu faktör verildikten sonra yapılmalıdır.

Hemofilik çocukların erken yaşta kitap okuma, pul kolleksiyonu, fotoğrafçılık, resim, müzik, koroda şarkı söyleme, bilgisayar gibi hobiler edinmesi, hastalığım kabul etmesi ve kendine güven duygusunun geliştirilmesi sağlanmalıdır.

PROFLAKSİ

Amaç ağır hemofili veya ağır (Tip 3) vWh'h çocuklarda kanama olmasım beklemeksizin haftanın belirli günlerinde yapılan koruyucu faktör tedavisi ile daha az sakatlık gelişen orta veya hafif hemofiliye döndürülmesidir. Profilaksiye genellikle 3 yaşından sonra başlanır. Profilaksi için ailenin programa tam uyum göstermesi ve ebeveynlerden en az birinin faktör tedavisin! yapmayı öğrenmiş olması gerekir. Hemofilik çocuk 7 yaşından sonra faktörünü kendisinin yapması için eğitime başlamalı ve 12 yaşından sonra enjeksiyonunu kendisi yapabilmelidir. Profilaksi için önerilen dozlar :

Hemofili A için 20-50 IU / kg, haftada 2 veya 3 kez (Pazartesi, Çarşamba, Cuma) Hemofili B için 25-30 IU / kg, haftada 2 kez (Pazartesi ve Perşembe) Ağır vWh' lı çocuklarda program hemofili A gibi uygulanır ancak verilen faktörün içinde yüksek molekül ağırlıklı vWF bulunmalıdır.

HEMOFİLİ KOMPLiKASYONLARI

1. İnhibitör gelişmesi: Hemofili A'lı hastaların %20-25'inde tedaviye başlandığı ilk aylarda daha sık olmak üzere faktör VIII' e karşı antikor gelişir. Hemofili B ve vWh'da inhibitör gelişmesi daha nadirdir. Hastanın kanamalarının aniden sıklaşması ve faktör tedavisi ile kontrol edilememesi inhibitör geliştiğini düşündürür. Hastalar her 6-12 ayda bir ve cerrahi girişimden önce mutlaka inhibitör yönünden incelenmelidir, inhibitör tedavisi deneyim ve uzmanlık gerektirdiğinden deneyimli hematoloji uzmanı tarafından yapılmalıdır.

2. Sinovit: Sinovial membranda kanama sonucu gelişen inflamasyon olup sıklıkla dizde gelişir, nadiren ağrılı kanama ile karıştırılabilir. Sinovitte ağrı pek olmaz, eklemde şişlik ve hareket kısıtlılığı vardır. Hemartrozda ise şişlik yanında artrit, ısı artışı ve hareketle artan ağrı vardır. Kanama ekarte edildikten sonra aspirin içermeyen ibubrufen, tolmetin gibi antiinflamatuar ilaçlar kullanılabilirse de faktör tedavisine yanıt vermeyen olgularla sinoviektomi gerekir. Tedavisi çok güç olan bu komplikasyon için, ortopedist, hematolog ve fizyoterapistin işbirliği yapması gerekir.

3. HIV ve Hepatit Bulaşması : Modern yöntemlerle üretilen faktör konsantreleri ile HIV, HBV ve HCV bulaşma riski yoktur. Faktörlerin Ankara Hıfzısıhha Enstitüsünde bu virüsler yönünden taranmasından sonra ithal izni verilmektedir. HAV ve Parvovirus B 19 bulaşma riskleri ise tam olarak ortadan kaldınlamamaktadır. TTV hemofiliklerde yeni saptanmış olan bir virüstür ve inaktive edilemediği anlaşılmaktadır. Bovin ensefaliti veya Creutzfeldt - Jacobs hastalıgının bir türü olan ilerleyici beyin zedelenmesine neden olan prionların kan ürünleri ile geçtigine ilişkin kesin delil mevcut olmamakla birlikte teorik bir risk mevcuttur. Ülkemiz koşullarında hemofili hastalanna kanama nedeni ile kan veya plazma infüzyonu sıklıkla yapılmaktadır. Bu sebeple tüm hemofilikler en az yılda 2 kez viral belirleyiciler ve karaciğer fonksiyon testleri yönünden kontrol edilmelidir.

4. Faktör konsantrelerine karşı allerji : Faktör infüzyonu sırasında ateş, titreme ve ürtikerial deri döküntüleri şeklinde allerjik reaksiyon görülebilir. Konsantrelerin ambalajı içindeki filtreler kullanıldigında allerji riski azalır, ilk reaksiyonda konsantreyi değiştirmek gerekmez, infüzyondan önce difenhidramin tipindeki bir antihistaminik verilmesi reaksiyonları önler. Antihistaminige rağmen ortaya çıkan reaksiyonda IV steroid verilir. Buna rağmen aynı konsantreye karşı sık sık allerjik reaksiyon oluyorsa başka bir konsantreye geçilir. Hemofili B'li hastalarda anaflaksi olması inhibitör varlıgına işaret edebilir.

ORTOPEDİK GEREÇLER

Ayak bileginde artropati olan hemofiliklerin ortezler, bileklikler ve topuk destekleri kullanması ve bileği sıkıca saran bagciklı botlar giymeleri yararlıdır. Şok absorbe eden tabanlıklarda kanamaları azaltır. Hemofili hastalarında kullanılacak ortopedik malzemeler için konu hakkında deneyimi olan ortopedistlerle görüşülmelidir.